La sindrome dell’X fragile, nota anche come sindrome di Martin-Bell, è una condizione genetica caratterizzata da ritardo globale dello sviluppo, disabilità intellettiva, disturbo dell’apprendimento e disturbi relazionali. Rappresenta la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria negli individui di sesso maschile. L’incidenza stimata è di circa 1:4000 nei soggetti di sesso maschile e di 1:7-8000 nei soggetti di sesso femminile.

La storia

La sindrome è stata descritta per la prima volta nel 1943 dal neurologo James Martin e dalla genetista Julia Bell, ma solo negli anni Settanta da Herbert Lubs venne ipotizzata la base ereditaria della patologia.

Nel 1991 Verkerk e i suoi collaboratori scoprirono le basi molecolari della condizione, identificando il sito fragile responsabile della patologia nella regione Xq27.3: veniva quindi “isolato” il gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), localizzato sul braccio lungo di un cromosoma X che presenta una rottura, da cui la definizione “X fragile”.

Dal 2001 la patologia è inclusa nell’elenco delle Malattie Rare stilato dal Ministero della Salute (patologia con <5 casi: 10000 abitanti).

Come si manifesta la sindrome dell’X Fragile?

La sindrome dell’X fragile si caratterizza per estrema variabilità fenotipica: non tutte le persone colpite presentano tutti i sintomi ad essa associati, ma solo alcuni di essi e con intensità variabile.

L’ambito principalmente colpito è quello cognitivo-comportamentale. Il sintomo più comune nei soggetti con sindrome dell’X fragile è la disabilità intellettiva, nella maggior parte dei casi di livello medio-grave.  I bambini con Sindrome dell’X Fragile manifestano frequentemente ritardo nell’acquisizione delle tappe dello sviluppo psicomotorio, in particolare della deambulazione autonoma e del linguaggio.

I disturbi dell’apprendimento sono correlati a specifici problemi nell’ambito del ragionamento matematico e astratto, a deficit di memoria a breve termine, a deficit delle funzioni esecutive, a difficoltà di pianificazione motoria fine.

I pazienti affetti possono presentare iperattività e/o disturbo dell’attenzione (ADHD). Nel 25-30% dei casi possono manifestarsi comportamenti riconducibili al disturbo dello spettro autistico, come lo scarso contatto oculare e fisico, le stereotipie motorie (tipico è l’agitare le mani), la difficoltà nei cambiamenti della propria routine e dell’ambiente, l’ansia, l’autolesionismo e il disturbo della comunicazione.

Tra le problematiche neuroevolutive viene compreso il rischio di epilessia, la cui prevalenza varia dal 14% al 50%, con una media intorno al 22%, inferiore nei soggetti di sesso femminile. Tale condizione comunemente tende a risolversi durante l’adolescenza

I soggetti di sesso femminile con mutazione completa manifestano una sintomatologia meno grave rispetto ai soggetti di sesso maschile. Circa il 25% mostra, inoltre, difficoltà di apprendimento in forma meno grave rispetto ai soggetti di sesso maschile, sviluppo cognitivo ai limiti inferiori della norma e carattere timido ed introverso.

Durante la pubertà, soprattutto i bambini di sesso maschile, presentano delle caratteristiche fisiche peculiari:

La facies è tipica­, e si caratterizza per:

  • Macrocefalia;
  • Viso stretto e allungato;
  • Fronte alta e prominente;
  • Padiglioni auricolari ampi e anteroversi;
  • Ipotelorismo;
  • Epicanto;
  • Ipoplasia degli zigomi;
  • Palato ogivale
  • Sovraffollamento dentale;
  • Mandibola sporgente.

Nella prima infanzia possono manifestarsi ipotonia, iperlassità ligamentosa, e modesto eccesso di peso ed altezza. Dopo la pubertà i testicoli appaiono spesso di dimensioni aumentata rispetto alla norma (macrorchidismo).

Altre patologie associate alla sindrome dell’X fragile sono l’ipoacusia correlata alle otiti ricorrenti e il prolasso della valvola mitrale.

Quali sono le cause di questa sindrome?

La Sindrome dell’X fragile è causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG (tripletta) all’interno del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul cromosoma X. Quando il numero delle ripetizioni CGG supera 200 (mutazione completa) si manifesta la sindrome dell’X fragile.

Nella popolazione generale la ripetizione della tripletta è molto variabile in termini di composizione ed estensione. In base al numero di triplette osservato è possibile distinguere il numero delle ripetizioni in quattro classi:

Meccanismi di trasmissione

Poiché la sindrome dell’X fragile dipende da un difetto del cromosoma X, la patologia rientra tra le malattie ereditarie legate al cromosoma X.

Diagnosi

Il sospetto di Sindrome dell’X fragile viene dalla raccolta della storia familiare e personale del paziente.

Indirizzano verso una possibile diagnosi di sindrome dell’X fragile la presenza di disabilità intellettiva, le note dismorfiche peculiari, l’alterazione della sfera cognitivo-comportamentale e la presenza di altri parenti con caratteristiche cliniche analoghe.

La diagnosi di certezza si ottiene dal test genetico del DNA, effettuato sul sangue del paziente e specifico per il gene FMR1.

Come si cura la sindrome dell’X Fragile

Attualmente non esiste una terapia specifica per la sindrome dell’X fragile, per questo un ruolo di fondamentale importanza è svolto dalla terapia di supporto.

La malattia va gestita con un approccio multidisciplinare, vale a dire da un Centro specializzato che si avvale della collaborazione di genetisti, pediatri, neuropsichiatri infantili, fisioterapisti, psicologi e molti altri ancora.

In genere i trattamenti di supporto consistono in: logopedia, terapia cognitivo-comportamentale, psicomotricità e terapia occupazionale, volte al potenziamento delle abilità dei soggetti con sindrome dell’X fragile e al conseguente miglioramento della loro qualità di vita.

Talvolta i disturbi dell’umore, d’ansia o di altra natura neuropsichiatrica richiedono terapia farmacologica specifica, per la quale è necessario rivolgersi allo specialista di branca.

A cura di Cristina Gorgone  – Medico Genetista 

Associazioni pazienti: Per maggiori info: Associazione Italiana Sindrome dell’X fragile (www.xfragile.net)

Bibliografia:

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  • Ciaccio C, Fragile X Syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses, Ital J  Pediatr 2017, 43:39
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  • Lozano R, Fragile X Syndrome: a review of clinical management, Intractable Rare  Dis Res, 2016 Aug;5(3):145-57
  • Associazione Italiana Sindrome dell’X fragile