Introduzione: il Carrier Screening
Le malattie genetiche recessive sono caratterizzate da un rischio del 25% di occorrenza e ricorrenza se entrambi i genitori sono portatori sani. Se in una famiglia è presente un soggetto con una patologia genetica recessiva l’iter di diagnosi genetica si occuperà di individuare i soggetti eterozigoti (portatori sani) al fine di caratterizzare il rischio riproduttivo di coppia. Il numero di coppie a rischio di concepire un figlio con una malattia genetica recessiva, senza avere alcuna storia familiare, è stato stimato in circa l’1-2%. In molte coppie quindi non è presente una storia familiare evocativa che permetta di identificare di quali malattie genetiche siano portatori i partner.
Da qui è nata la necessità di creare il Carrier Screening (CS- screening del portatore) che ha lo scopo di ricercare un possibile stato di portatore di una determinata variante genetica in pazienti asintomatici e quindi di individuare quelli in grado di trasmettere tale variante alla prole.
Il test è pertanto volto ad individuare dei soggetti portatori di patologie genetiche che presentano una frequenza elevata nella popolazione generale e, definendo il rischio di trasmissione di tali patologie genetiche, permette di offrire alla coppia un counseling specifico per il rischio riproduttivo.
Expanded carrier screening
L’Expanded Carrier Screening” (ECS – screening esteso del portatore) è un approccio genetico più ampio rispetto al carrier screening. L’ECS infatti ha lo scopo d’identificare i portatori di centinaia di patologie genetiche a trasmissione autosomica recessiva e X-linked.
Quale approccio utilizzare nel CS e nell’ECS?
L’approccio utilizzato per l’esecuzione del CS e dell’ECS può essere contestuale (entrambi i partner eseguono contemporaneamente il test) oppure sequenziale (esegue il test dapprima un partner e, in caso di riscontro di varianti, successivamente si estende il test all’altro partner).
È innegabile che l’approccio contestuale risulta essere quello in grado di garantire tempistiche più rapide e informazioni di coppia complete.
Con quale tecnologia di analisi eseguire il test genetico?
Le metodologie di indagine possono essere differenti ma generalmente l’analisi viene eseguita tramite la valutazione di un pannello di geni pre-selezionati in relazione a frequenza e gravità della manifestazione clinica, oppure attraverso l’analisi dell’intero esoma (WES – Whole Exome Sequencing) filtrando successivamente per i geni di interesse utilizzando una griglia prestabilita.
Per una buona resa ed affidabilità del test è fondamentale che venga rispettata, per ogni gene incluso nell’analisi di CS/ECS, una sensibilità analitica non inferiore al 85% in caso di test su singolo soggetto e al 70% in caso di test di coppia, ciò al fine di ridurre il rischio residuo in presenza di un test che non mostri la presenza di eterozigosi.
Con quale criterio si scelgono le patologie da inserire in un CS o in un ECS?
Il criterio di scelta delle patologie da inserire nell’analisi non deve tener conto tanto del numero delle condizioni analizzate, quanto della sua validità analitica e clinica e della sua valenza clinica in termini di utilità per le scelte riproduttive della coppia. E’ pertanto opportuno che la selezione dei geni-malattia inclusi in un CS-ECS tenga conto di tutti i seguenti criteri:
- la condizione deve essere associata ad un fenotipo ben definito
- la condizione deve presentare un effetto sfavorevole sulla qualità o sulla durata di vita per la presenza di disabilità intellettiva o fisica
- la condizione deve presentare un esordio precoce e deve esserci la disponibilità di un adeguato percorso di diagnosi prenatale/reimpianto
A chi si rivolge un Carrier Screening o un Expanded Carrier Screening?
L’approccio carrier si rivolge chiaramente a tutte le coppie in età riproduttiva che intendano intraprendere un percorso procreativo naturale o tramite fecondazione medicalmente assistita (PMA). Particolare indicazione potrebbe avere ad esempio nelle coppie consanguinee (che presentano cioè un rapporto di parentela tra loro) per l’aumento del rischio di patologie recessive determinato appunto dalla consanguineità.
Altro ambito di impiego è nei percorsi di PMA eterologa sia come test da utilizzare per i donatori di gameti (questo approccio è già in uso in alcune Nazioni), sia per la ricerca dello stato di portatore nel partner che utilizzerà i gameti omologhi in modo da ricercare nel donatore l’eventuale presenze delle specifiche varianti ed abbassare il rischio di ricorrenza di coppia.
Quando sottoporsi al test?
Il momento migliore per eseguire il test carrier è senza dubbio quello preconcezionale perché permette di individuare un rischio riproduttivo prima di un’eventuale gravidanza durante la quale vi può essere indicazione a ricorrere ad un percorso di diagnosi prenatale o preimpianto. È altresì possibile, vista la riduzione dei tempi di refertazione, utilizzare il test nelle prime settimane di gravidanza avendo cura di valutare i tempi per l’eventuale esecuzione di diagnosi prenatale.
È essenziale che il test sia eseguito nell’ambito di una consulenza genetica pre e post-test svolta da un medico genetista.
Se vuoi sapere di più sul carrier screening, o se vuoi eseguire il carrier screening o l’expanded carrier screening puoi contattare i genetisti di BGenetica che sapranno seguirti nel percorso. Per avere maggiori informazioni puoi mandare una mail a info@bgenetica.it o visitare il sito BGenetica.
Bibliografia
- Henneman L, Borry P, Chokoshvili D, Cornel MC, van El CG, Forzano F, Hall A, Howard HC, Janssens S, Kayserili H, Lakeman P, Lucassen A, Metcalfe SA, Vidmar L, de Wert G, Dondorp WJ and Peterlin B on behalf of the European Society of Human Genetics (ESHG). Responsible implementation of expanded carrier screening. EJHG 2016; 24: e1- e12
- American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Genetics. Committee Opinion No. 690: carrier screening in the age of genomic medicine. Obstet Gynecol. 2017;129 (3): e35-e40
- Beauchamp KA, Muzzey D, Wong KK, Hogan GJ, Karimi K, Candille SI, Mehta N, Mar-Heyming R, Kaseniit KE, Kang HP, et al; Systematic Design and Comparison of Expanded Carrier Screening Panels. Genet Med 2018; 20:55-63.
- Guo MH, Gregg AR. Estimating Yields of Prenatal Carrier Screening and Implications for Design of Expanded Carrier Screening Panel. Genet Med 2019; 21:1940-1947
- Beauchamp KA, Johansen Taber KA, Muzzey D. Clinical impact and cost-effectiveness of a 176-condition expanded carrier screen. Genet Med 2019; 21:1948-1957
