febbre mediterranea familiare

Definizione ed epidemiologia

La febbre mediterranea familiare (FMF) è una malattia autoinfiammatoria, a eziologia genetica, caratterizzata da brevi episodi ricorrenti di febbre e sierosite. La prevalenza (1/200-1/1.000) è elevata in alcune popolazioni e, in particolare, nell’area mediterranea.

Caratteristiche cliniche

La febbre familiare mediterranea insorge di solito prima dei 30 anni e, generalmente, più l’esordio è precoce, più il fenotipo è grave. L’attacco tipico è caratterizzato da febbre e sierosite della durata variabile di 1-4 giorni e si risolve spontaneamente. La frequenza degli attacchi può variare da uno a settimana fino a uno ogni 3-4 mesi o più.

Clinicamente si distinguono due forme di febbre mediterranea familiare:

  • la forma tipo 1 è caratterizzata da attacchi di febbre e sierosite che durano 1-4 giorni, si risolvono spontaneamente e si presentano con frequenza variabile da uno a settimana ad uno ogni 2-3 anni. Sono stati individuati dei possibili fattori scatenanti e tra questi stress, esposizione al freddo, infezioni, alcuni farmaci e ciclo mestruale. Oltre alla febbre gli attacchi possono presentarsi con dolore addominale diffuso o localizzato, costipazione (nei bambini in genere si presenta con diarrea), artralgia e algie toraciche legate a pleurite e/o pericardite. In una parte di pazienti, sino al 40% dei casi, è coinvolta anche la cute. L’amiloidosi tipo AA è una grave complicazione, ma si può presentare nelungo periodo.
  • la forma tipo 2 presenta amiloidosi che ne costituisce il primo e unico sintomo.

Diagnosi clinica e diagnosi differenziale

La diagnosi clinica si basa sui criteri di Tel-Hashomer, che stabilisce che se sono presenti 2 criteri maggiori (febbre e sierosite, amiloidosi AA, efficacia della terapia con colchicina) o 1 maggiore e 2 minori (attacchi ricorrenti di febbre, eritema erisipeloide, familiari con FMF) è possibile porre diagnosi di FMF.

L’importanza e la validità dei criteri di Tel-Hashomer risiede nel fatto che includono anche il fenotipo 2, gli attacchi incompleti, gli episodi esclusivamente febbrili e la risposta alla Colchicina.

La diagnosi differenziale si deve porre soprattutto con le altre sindromi da febbre periodica tra cui la febbre periodica associata al recettore del TNF (TRAPS) e PFAPA (Periodic Fever, Aphtas, Pharyngitis and cervicalAdenopathies), l’amiloidosi da transtiretina e la malattia di Behçet.

Aspetti genetici

La modalità di trasmissione è autosomica recessiva ed è dovuta a mutazioni del gene MEFV localizzato sul cromosoma 16, che codifica per la proteina pirina/marenostrina.

Sono stati descritti pazienti che presentano una diagnosi clinica senza riscontro di mutazioni nel gene MEFV, per cui è probabile che siano coinvolti altri geni. Attualmente è possibile caratterizzare geneticamente la condizione in circa 80% dei pazienti.

L’M694V in omozigosi, è la mutazione genetica che maggiormente correla con lo sviluppo di amiloidosi.

Nelle forme a trasmissione autosomica recessiva, che implica lo stato di portatore sano in entrambi i genitori, il rischio di ricorrenza è del 25% per gli altri figli.

È stata inoltre descritta una forma a trasmissione autosomica dominante più rara di quella a trasmissione recessiva.

FMF e fertilità

È stata descritta una possibile riduzione della fertilità sia in pazienti in trattamento con colchicina sia in assenza di terapia. L’eziologia sembrerebbe infatti legata alla deposizione amiloidotica a livello delle ghiandole gonadiche.

Nell’uomo potrebbe correlarsi a eventuali orchiti ricorrenti e/o a una amiloidosi testicolare mentre nelle donne a un’insufficienza ovarica primaria (effetto dell’infiammazione cronica sull’attività gonadica, infiltrazione amiloidotica) oppure a problemi di ordine meccanico (aderenze post-peritonitiche che angolano, distorcono e restringono le tube).

Trattamento

La colchicina è il trattamento di scelta nei pazienti con FMF perché è in grado di ridurre o eliminare gli attacchi e prevenire l’amiloidosi tipo AA.

La colchicina è il farmaco utilizzato nella cura delle malattie infiammatorie a elevata attività neutrofila fra cui la febbre mediterranea familiare. Deve essere assunto regolarmente e a vita. Durante un attacco può essere somministrato anche un antinfiammatorio non steroideo.

Riguardo l’uso della colchicina durante la gravidanza, negli scorsi anni si riteneva che il farmaco potesse avere un effetto sulla divisione del materiale genetico con conseguenti aneuploidiea o poliploidiae ma tale ipotesi eziologica non ha avuto alcuna conferma, per cui le linee-guida attualmente consigliano di continuare la terapia con colchicina in gravidanza.

Attualmente sono in fase di studio terapie diverse rispetto alla colchicina, tra cui analoghi sintetici della colchicina. Sono altresì in corso di sperimentazione due nuovi composti: entrambi i farmaci sono degli anticorpi monoclonali, rispettivamente rivolti contro il recettore cellulare dell’IL-1 (Anakinra e Canakinumab) e contro l’interleuchina stessa.

Il principio di azione di questi anticorpi monoclonali è quello di bloccare la cascata pro-infiammatoria dovuta all’eccessiva produzione e quindi livelli ematici dell’interleuchina stessa. Tuttavia, tali composti sono ancora in fase di sperimentazione, ma presto saranno disponibili in Italia.

 

Bibliografia