A cura di Cristina Gorgone  – Medico Genetista

La sindrome dell’X fragile, nota anche come sindrome di Martin-Bell, è una condizione genetica caratterizzata da ritardo globale dello sviluppo, disabilità intellettiva, disturbo dell’apprendimento e disturbi relazionali. Rappresenta la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria negli individui di sesso maschile. L’incidenza stimata è di circa 1:4000 nei soggetti di sesso maschile e di 1:7-8000 nei soggetti di sesso femminile. E’ causata dall’espansione di una ripetizione trinucleotidica CGG (tripletta) all’interno del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul cromosoma X. Quando il numero delle ripetizioni CGG supera 200 (mutazione completa) si manifesta la sindrome dell’X fragile.

Fenotipo clinico dei soggetti premutati

Nei soggetti con premutazione della sindrome dell’X fragile non vi è disabilità intellettiva, in quanto gli alleli premutati vengono trascritti e garantiscono una sufficiente produzione di FMRP.

Solo pochi individui manifestano lieve difficoltà nell’apprendimento e disturbi d’ansia

Nel 21% circa dei casi di donne con premutazione X fragile vi è il rischio di sviluppare Insufficienza Ovarica Prematura: tale rischio incrementa all’aumentare del numero delle triplette, con un rischio aumentato per un numero di ripetizioni pari a 80-100. La diagnosi di Insufficienza Ovarica Prematura non elimina la possibilità di concepimento: è stato infatti stimato che il 5-10% di donne con Insufficienza Ovarica Prematura hanno concepito successivamente alla diagnosi.

La condizione di premutazione si correla inoltre allo sviluppo della FXTAS (Sindrome X fragile associata a tremore e atassia), caratterizzata clinicamente da insorgenza in età adulta di tremore intenzionale, andatura atassica, parkinsonismi, deficit della memoria operativa e deficit delle funzioni esecutive.

Il rischio di essere colpiti da FXTAS è del 30% circa intorno ai 50 anni, ma aumenta progressivamente con l’aumentare dell’età; tuttavia la sindrome difficilmente si manifesta se il numero di triplette CGG è inferiore a 80. Nei soggetti di sesso femminile il rischio di patologia è più basso (8-16,5%).

Come si trasmette?

La sindrome dell’X fragile si trasmette con modalità X-Linked, pertanto le donne hanno un rischio di trasmissione della patologia del 50%, per ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro (pertanto il rischio è del 50% sia per i figli maschi che per le figlie femmine).

Diagnosi prenatale o preimpianto

Per le donne portatrici della condizione è possibile accedere a tecniche di diagnosi prenatale invasiva (villocentesi o amniocentesi) per valutare il genotipo fetale. È inoltre possibile prendere in considerazione il percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA) con relativa eventuale diagnosi pre-impianto (PGT-M).

Bibliografia:

  • Ciaccio C, Fragile X Syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses, Ital J Pediatr 2017, 43:39
  • Richter J, The molecular biology of FMRP: new insight into Fragile X Syndrome, Nat Rev Neurosci 2021 Apr;22(4):209-222
  • Garber Kb, Fragile X Syndrome, Eur J Hum Genet, 2008 June;16 (6):666-72