A cura di Cristina Gorgone – Medico Genetista

La sindrome di Marfan è una patologia autosomica dominante che colpisce il tessuto connettivo: è dovuta ad un’anomala produzione della proteina fibrillina 1, causata da una mutazione del gene FBN1, localizzato sul cromosoma 15.

La fibrillina 1 costituisce le microfibrille delle fibre elastiche, presenti con le fibre collagene nel tessuto connettivo. Il tessuto connettivo elastico, in particolare, è costituito quasi interamente da fibre elastiche ed è presente in maggiore concentrazione nei legamenti sospensori del cristallino, nelle pareti dei grandi vasi, nelle vie aeree e nei legamenti gialli paravertebrali. La fibrillina 1 non è però l’unica proteina presente nella struttura delle fibre: essa, infatti, forma insieme ad altre proteine, tra cui il fattore di crescita TGF-beta, un complesso strutturale proteico che mantiene l’integrità del tessuto. Quando la fibrillina 1 è strutturalmente anomala, l’intero complesso proteico perde le sue caratteristiche, con il conseguente manifestarsi delle condizioni cliniche peculiari della sindrome di Marfan.

Le manifestazioni cliniche interessano pertanto gli organi contenenti tessuto connettivo, quali il sistema scheletrico, gli occhi, il sistema cardiocircolatorio, i polmoni e le membrane fibrose che ricoprono cervello e colonna vertebrale.

Sindrome di Marfan: epidemiologia

La condizione prende il nome da Antonine Marfan, pediatra francesca che descrisse la sindrome per la prima volta in una bambina francese di cinque anni. 

L’incidenza è di circa 1 affetto ogni 5000 nati vivi, mentre la prevalenza è approssimativamente di 2-3 casi su 10.000. Probabilmente l’incidenza è sottostimata per vie delle frequenti forme fruste, che non manifestandosi con un fenotipo peculiare possono non essere diagnosticate. 

Non vi sono differenze di incidenza di malattia per sesso, razza e distribuzione geografica. 

Sindrome di Marfran: come si manifesta e organi coinvolti

Le manifestazioni cliniche della sindrome sono estremamente variabili e diversificate, sia per gravità che per organi coinvolti.

Sindrome di Marfran: apparato locomotore

Apparato locomotore: caratteristico è il cosiddetto habitus marfanoide: i pazienti sono più alti dei loro coetanei, con arti lunghi e sottili rispetto al tronco e magrezza eccessiva. La muscolatura è spesso ridotta con difficoltà ad acquisire massa muscolare.

Un’altra caratteristica peculiare è l’aracnodattilia, ovvero lunghezza, iperestensibilità e forma affusolata delle dita: si riconosce dal segno del pollice o segno di Steinberg positivo (l’intera unghia del pollice flesso verso il palmo della mano oltrepassa il bordo ulnare) e dal segno del polso o segno di Walker-Murdoch positivo (l’estremità del mignolo o del pollice di una stessa mano riescono a sovrapporsi facendo il giro attorno al polso dell’altro braccio). 

Frequente è la protusione dell’acetabolo, che insieme all’ectasia durale, determina dolore cronico ed astenia. Si riscontra inoltre degenerazione ossea, con osteopenia e in alcuni casi osteoporosi ad esordio anticipato rispetto alla popolazione generale. 

Molto frequenti e peculiari sono le deformità del petto, dovute ad un sovrasviluppo e una conseguente estroflessione o introflessione delle costole: si parla di petto carenato e petto escavato. 

Anche la coesistenza di cifosi e scoliosi superiore a 20°, le quali tendono a peggiorare con l’età, è ricorrente nella sindrome.

Altre manifestazioni cliniche presenti possono essere: piede piatto, deformazioni del retropiede, alluce valgo e genu recurvatum

A livello odontoiatrico sono frequenti la micrognazia, la retrognazia, il palato ogivale con conseguente malocclusione e l’ipoplasia mascellare. 

Sindrome di Marfran: apparato cardiovascolare

Apparato cardiovascolare: la manifestazione clinica più severa è rappresentata dalla tendenza a dilatarsi della porzione ascendente dell’aorta, con conseguente indebolimento della tonaca media arteriosa. Ciò può determinare iniziale ectasia e successiva dilatazione aneurismatica, che può esitare in dissecazione aortica. Tale evenienza avviene più frequentemente entro la mezza età ed interessa soprattutto il bulbo aortico e la radice aortica; meno frequentemente, vi è lo sviluppo di aneurismi a livello dell’arco aortico o dell’aorta discendente, compresa l’aorta addominale. Il 70% dei pazienti affetti da sindrome di Marfan arriva a presentare un diametro aortico anormale entro i 20 anni di vita, l’80% entro i 40 anni, il 35% già entro i primi 5 anni di vita.

Nel 50-60% dei pazienti con sindrome di Marfan è presente insufficienza della valvola mitrale, della tricuspide e della valvola aortica: queste valvulopatie sono dovute o al prolasso dei lembi o alla rottura delle corde tendinee.

Possono essere presenti anche aritmie ventricolari (tra cui tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta, battiti ectopici ventricolari).

I pazienti Marfan sono inoltre a rischio più elevato di sviluppare un’endocardite infettiva con danni soprattutto a carico della valvola mitrale.

Sindrome di Marfran: occhio

Occhio: le manifestazioni oculari sono fondamentalmente caratterizzate da ectopia lentis (dislocamento del cristallino) e dal distacco di retina. 

La dislocazione del cristallino è un segno molto peculiare della sindrome: può avvenire a qualsiasi età e può essere mono- o bilaterale.

Tali anomalie oculari causano molto spesso vizi di refrazione, tra cui la miopia, ma anche la presbiopia e l’astigmatismo. Si può avere ipermetropia nei casi più gravi di sublussazione del cristallino. Frequente è anche lo strabismo, sia esotropico che exotropico, il coloboma dell’iride e un rischio più elevato di sviluppare cataratta e glaucoma.

Sindrome di Marfran: ectasia durale

Altre manifestazioni: un segno tipico della sindrome di Marfan è l’ectasia durale, ovvero la progressiva dilatazione del rivestimento della dura madre attorno alla colonna vertebrale, soprattutto a livello lombosacrale. Nelle fasi iniziali è asintomatica, successivamente determina dolori lombosacrali, cefalea, astenia, debolezza e diminuita sensibilità agli arti inferiori, dolori rettali e genitali, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

A livello polmonare, oltre alle difficoltà respiratorie dovute alle forme gravi di deformazioni toraciche, si riscontra pneumotorace ed enfisema. 

A livello cutaneo sono frequenti le strie agli arti che compaiono in epoca pre-adolescenziale: si localizzano in sedi atipiche, come gli arti superiori e le spalle, inizialmente rosse, progressivamente diventano bianche e cronicizzano.

Circa il 29% degli individui con sindrome di Marfan presentano alterazioni significative della coagulazione, con anomalie strutturali delle piastrine e conseguenti sanguinamenti.

La generale lassità del tessuto connettivo favorisce inoltre la formazione di ernie, in particolare di ernie inguinali. Anche lo sviluppo di ernia iatale, ernia ombelicale e di reflusso gastroesofageo è più frequente in questi pazienti.

Sindrome di Marfan: come si trasmette?

La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante: il rischio di un individuo affetto di trasmettere la mutazione è pari quindi al 50%, per ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro.

Nel 25% dei casi la patologia è trasmessa da uno dei due genitori affetti.  Nel restante 75% dei casi i genitori non sono portatori della condizione: in questi casi la mutazione si verifica occasionalmente a livello delle cellule germinali di uno dei due genitori e la condizione si definisce ad insorgenza “de novo”. 

L’età paterna avanzata è considerata un fattore di rischio per questa condizione, suggerendo che la mutazione si verifica preferenzialmente durante la spermatogenesi. 

Il rischio di ricorrenza in coppie di genitori sani in successive gravidanze è leggermente superiore a quello della popolazione generale e stimabile in maniera empirica attorno all’1% circa, per possibili condizioni di mosaicismo germinale non diagnosticabile presente in uno dei genitori.

È possibile la diagnosi prenatale tramite tecniche di indagine prenatale invasiva.

Sindrome di Marfan: diagnosi

La diagnosi di sindrome di Marfan è complessa, poiché il quadro clinico è molto variabile. Si basa sui criteri di Ghent, aggiornati nel 2010.

In assenza di storia familiare:

  1. Con uno Z-score della radice aortica maggiore o uguale a 2,00 ed ectopia lentis
  2. Con uno Z-score della radice aortica maggiore o uguale a 2,00 e una mutazione del gene FBN1
  3. Con uno Z-score della radice aortica maggiore o uguale a 2,00 e uno score sistemico di 7 o più punti
  4. Con ectopia lentis e mutazione del gene FBN1 in presenza di patologia aortica documentata

In presenza di storia familiare:

  1. Ectopia lentis
  2. Score sistemico di 7 o più punti
  3. Z-score della radice aortica maggiore o uguale a 7,00

Lo score sistemico si calcola nel seguente modo:

Segno del pollice e segno del polso 3
Segno del pollice o segno del polso 1
Petto carenato 2
Petto escavato o altra asimmetria ossea toracica 1
Deformità del retropiede 2
Piede piatto 1
Ectasia durale 2
Protusione acetabolo 1
Pneumotorace spontaneo 2
Rapporto tra segmento superiore e segmento inferiore del corpo inferiore a 0,87 e rapporto tra ampiezza delle braccia e altezza superiore a 1,05 e assenza di scoliosi di grado severo 1
Scoliosi e/o cifosi toraco-lombare 1
Estensione del gomito in abduzione inferiore a 170 gradi 1
Presenza di almeno 3 delle seguenti anomalie craniofacciali (enoftalmo, dolicocefalia, rime palpebrali piegate verso il basso, ipoplasia malare, retrognazia) 1
Smagliature 1
Miopia superiore a 3 diottrie 1
Prolasso della valvola mitrale 1

Sindrome di Marfan: diagnosi differenziale

La sindrome di Marfan entra in diagnosi differenziale con altre connettivopatie e altre malattie genetiche, tra cui:

  • Sindrome di Beals, si presenta con aracnodattilia, cifoscoliosi ed ectasia dell’aorta ascendente, contratture articolari congenite, camptodattilia e ipotonia generalizzata;
  • Fenotipo MASS, con anomalie scheletriche, articolari e cardiache simili alla sindrome di Marfan, ma la patologia aortica non progredisce con la stessa severità;
  • Sindrome di Stickler, si manifesta con anomalie craniofacciali, distacco di retina, grave miopia, sordità progressiva;
  • Sindrome di Shprintzen-Goldberg, con anomalie facciali (craniosinostosi) e ritardo mentale;
  • Sindrome di Ehlers-Danlos, si manifesta con ipermobilità articolare, alterazioni cutanee, aneurismi dissecanti non solo a carico dell’aorta;
  • Omocisteinuria, con difetti scheletrici analoghi a quelli della sindrome di Marfan, ectopia lentis, cataratta e ritardo mentale;
  • Neoplasia endocrina multipla tipo 2B, conferisce un aspetto marfanoide agli individui affetti
  • Sindrome di Loeys-Dietz,  si caratterizza per ectasia durale, ugola bifida e altre anomalie del palato, anomalie della cicatrizzazione delle ferite, tortuosità delle arterie ed ipertelorismo oculare;
  • Sindrome di Weill-Marchesani, con microsferofachia, brachidattilia e rigidità articolare.
  • Sindrome di Klinefelter, con arti molto lunghi rispetto al tronco e alla statura

Sindrome di Marfan: come si cura

La terapia è sintomatica. Obiettivo terapeutico è quello di rallentare l’indebolimento e l’allargamento dell’aorta tramite l’impiego di farmaci che riducono la pressione arteriosa. Solitamente si utilizzano i betabloccanti, anche se recentemente la pratica clinica sembra evidenziare un maggiore beneficio con i sartani e gli ACE-inibitori.

La terapia chirurgica è rivolta ad individuare il giusto “timing chirurgico” per la correzione della dilatazione aortica prima che si raggiungano livelli pericolosi, che possono causare la dissecazione dell’aorta acuta. Studi hanno evidenziato che un diametro di 50 mm possa considerarsi il cut off per intervenire in tempi relativamente sicuri. Altri studi più recenti hanno ridotto questo cut-off a 45 mm.

L’iperlassità articolare può beneficiare di terapia fisioterapica o tutori ortopedici.

Il trattamento della cifosi e della scoliosi dipende dalla gravità della curvatura e dalla velocità di progressione dei sintomi.

Il pectus excavatum e carinatum può talvolta necessitare di intervento correttivo.

I sintomi oftalmologici possono essere trattati con lenti correttive laddove necessarie. Per la dislocazione severa del cristallino è necessario l’intervento chirurgico.

Sindrome di Marfan: follow up 

In età pediatrica:

  • Valutazione cardiologica ed ecocardiogramma ogni 6-12 mesi
  • Visita oculistica con controllo visus, fundus oculi e refrattometria ogni 12 mesi
  • Valutazione ortopedica ogni sei mesi nei primi due anni di vita e durante lo sviluppo puberale, annuale nelle età intermedie
  • Valutazione chirurgica toracica e broncopneumologica in caso di sintomatologia polmonare
  • Valutazione auxologica ogni 12 mesi, ogni 6 mesi durante lo sviluppo puberale

Associazioni di pazienti

Bibliografia:

  • Luigi Chiarello, Sindrome di Marfan – PDTA Fondazione Policlinico Tor Vergata
  • Jane Kelly, Marfan Syndrome, OMIM
  • PDTA Sindrome Marfan, Regione Lombardia
  • Dean JC et al, Management of Marfan Syndrome, Heart 2002
  • De Paepe A et al, Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome, Am J Med Genet, 1996
  • Milewicz, Marfan Syndrome, Nat Rev Dis Primers, 2007