A cura di Sebastiano Bianca –medico genetista
La scoperta del DNA risale a 70 anni fa con la celebre pubblicazione del 25 Aprile 1953 su Nature a firma di James Watson e Francis Crick che poi vinsero il premio Nobel proprio per questa scoperta.
Da allora la rivoluzione della genetica ha invaso la nostra vita con i primi studi sui cromosomi e poi con le tecniche molecolari che partendo dalla PCR per le prime diagnosi di alcune malattie genetiche ereditarie è giunta oggi sino all’uso ormai routinario dell’esoma clinico e dello studio dell’intero genoma.
Nonostante i progressi tecnologici, rimangono ancora oggi molte malattie rare senza diagnosi anche se il ritmo con cui vengono delineati nuovi geni malattia è in costante aumento.
Ma quali sfide si pone oggi la genetica? La sfida più grande è sicuramente quella di passare dalla diagnosi delle condizioni genetiche alla cura sia attraverso l’utilizzo delle informazioni genetiche per delineare terapie mirate e personalizzate sia attraverso le tecniche di terapia genica.
La sfida dell’oncologia di precisione
L’oncologia di precisione costituisce una strategia terapeutica innovativa e già attuabile in molti casi. Negli ultimi anni è in costante aumento il numero di farmaci oncologici innovativi associati al dato ottenuto dai test di profilazione molecolare volti a identificare sul tessuto tumorale o sul sangue periferico i target molecolari per la scelta del farmaco più appropriato. Solo per ricordarne alcuni potremmo citare i Parp inibitori, per pazienti con carcinoma dell’ovaio, della mammella, della prostata e del pancreas e con difetti nei geni della ricombinazione omologa (BRCA e HRD); oppure gli immuno-terapici basati su inibitori dei checkpoint immunitari PD-1 e PD-L1, per pazienti con carcinoma del colon-retto e dell’endometrio e con deficit nel sistema di riparazione (MMRd).
L’utilizzo della profilazione genomica in ambito oncologico in alcuni casi permette di identificare la presenza di varianti genetiche germinali che configurano quindi un rischio di neoplasia ereditaria. Questa informazione può modificare il percorso di follow up del paziente che diventa quindi personalizzato anche in relazione all’informazione genetica ottenuta. Il dato genetico apre inoltre allo screening a cascata nei familiari permettendo, attraverso la consulenza oncogenetica e la ricerca single site della variante, di individuare altri familiari a rischio oncologico indirizzando gli stessi a specifici programmi di prevenzione personalizzata.
L’Editing genomico: una speranza per la terapia
L’editing genomico è una tecnologia innovativa che mira ad intervenire in maniera precisa per trovare e correggere gli errori genetici all’interno dell’intero genoma. Rappresenta una rivoluzione perché non punta ad inserire un gene sano in sostituzione ma mira a riparare l’errore direttamente nel gene. Risale a poco più di un decennio addietro e precisamente nel 2012 l’avvento della nuova tecnologia denominata Crispr-Cas9 pubblicata nella rivista Science a firma di Emmanuelle Charpentier, Direttrice del Max Planck Unit for the Science of Pathogens a Berlino, e Jennifer A. Doudna, Professoressa all’University of California (Berkeley) che portò le due ricercatrici a vincere il Premio Nobel per la Chimica 2020 per lo “sviluppo di un metodo di editing genomico”.
CRISPR: che cosa è
CRISPR è l’acronimo di “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”, ovvero sequenze geniche che si ripetono a intervalli regolari. A CRISPR sono associati i geni Cas (“CRISPR associated”, da cui deriva “Crispr-Cas9”) che codificano enzimi capaci di tagliare il DNA. Il DNA non viene tagliato in modo casuale, ma in un punto preciso grazie alla presenza di un RNA guida.
Attualmente la ricerca nell’ambito dell’editing genomico spazia dalle malattie genetiche, alle neoplasie, alle malattie neurologiche.
Il Poligenic Risk Score: il “punteggio di rischio poligenico”
Da recente si parla sempre più del Poligenic risk score, il “punteggio di rischio poligenico”, software in grado di calcolare sulla base di marcatori genetici e variabili individuali la probabilità di sviluppare una particolare patologia. Lo score stima quindi il rischio di malattia e come lo stesso può variare nel corso della vita consentendo quindi un approccio di prevenzione più efficace e personalizzato.
Sono nati così degli score poligenici per le malattie cardiovascolari, per le metaboliche e per alcuni tumori. Ma le patologie poligeniche, come ad esempio il diabete di tipo 2, il tumore al seno e alla prostata, l’ipertensione, la patologia coronarica e l’Alzheimer, sono causate da un insieme di varianti a carico di centinaia o addirittura migliaia di geni di suscettibilità. Ogni variante genetica associata ad una determinata condizione può contribuire al rischio di patologia complessivo che può essere a sua volta influenzato anche da fattori ambientali, stili di vita, etc . L’enorme mole di dati rende chiaramente più complesso il calcolo del rischio. In tal senso l’integrazione dell’intelligenza artificiale nella gestione dei dati e nella determinazione degli score potrebbe rappresentare un ulteriore passo in avanti.
Si comprende quindi come questo strumento di prevenzione personalizzata sia molto promettente per stimare la probabilità che un individuo ha di sviluppare una malattia, stratificare le popolazioni in base al rischio di malattia e di identificare i singoli individui che potrebbero trarre vantaggio da specifiche e personalizzate misure preventive. Dall’altro lato i rischi legati alla diffusione di questi sistemi di stratificazione del rischio possono essere enormi e rappresentare un nuovo fattore di discriminazione sociale, è necessaria quindi una precisa regolamentazione e una tutela dei dati che sia rigida e finalizzata al vero scopo per cui sono nati gli score: quello della prevenzione perrsonalizzata.
