La sindrome di Sotos è una rara malattia genetica caratterizzata da iperaccrescimento, macrocefalia, caratteristiche facciali tipiche e un disturbo del neurosviluppo di entità variabile. La diagnosi può essere complessa a causa della variabilità dei sintomi e della loro possibile presenza anche nella popolazione generale.
La sindrome è associata principalmente ad alterazioni del gene NSD1, localizzato sul cromosoma 5q35. Le moderne tecniche di genetica molecolare, tra cui NGS e WES, hanno contribuito a rendere più agevole l’identificazione delle alterazioni genetiche alla base della condizione.
Che cos’è la sindrome di Sotos?
La sindrome di Sotos è una malattia genetica rara da iperaccrescimento, descritta per la prima volta nel 1964. È caratterizzata dalla presenza di facies tipica, iperaccrescimento associato a macrocefalia e deficit intellettivo variabile.
La prevalenza della sindrome non è ancora definita con certezza ed è tuttora oggetto di studio. Le stime disponibili la collocano indicativamente tra 1 caso ogni 10.000 e 1 caso ogni 50.000 nati vivi.
La diagnosi può risultare complessa perché i segni clinici sono variabili e alcuni di essi possono essere riscontrati anche nella popolazione generale o essere influenzati dalle caratteristiche familiari.
Uno studio del 1994 aveva riportato un’età media alla diagnosi di 26,6 mesi. Non sono disponibili studi analoghi più recenti secondo i dati riportati nella documentazione, ma la maggiore disponibilità delle tecniche di genetica molecolare potrebbe aver contribuito a rendere più frequente e precoce la diagnosi.
Come si manifesta la sindrome di Sotos?
I segni della sindrome di Sotos possono essere presenti già dalla nascita e interessare diversi aspetti dello sviluppo. Le principali manifestazioni riguardano caratteristiche facciali, accrescimento, neurosviluppo e altri organi e apparati.
Caratteristiche del volto nella sindrome di Sotos
La facies caratteristica può essere riconoscibile già durante la prima infanzia. Tra gli elementi descritti rientrano:
- viso allungato e stretto;
- guance arrossate;
- fronte ampia e prominente;
- capelli radi nella regione frontotemporale;
- rime palpebrali oblique verso il basso;
- ipertelorismo;
- palato ogivale;
- mandibola stretta e prominente;
- mento squadrato e appuntito.
L’aspetto del volto rappresenta uno degli elementi più specifici per la diagnosi, ma anche uno dei più soggettivi. I tratti facciali risultano generalmente più caratteristici tra 1 e 6 anni di età, per poi diventare progressivamente meno distintivi.
Iperaccrescimento e macrocefalia
L’iperaccrescimento rappresenta una delle caratteristiche principali della sindrome e può essere presente già durante la vita intrauterina.
La macrodolicocefalia può risultare particolarmente evidente e sproporzionata rispetto alla statura. Circa il 90% dei bambini con sindrome di Sotos presenta un’altezza e/o una circonferenza cranica superiori alla media.
L’accrescimento è particolarmente marcato durante i primi 3-4 anni di vita e tende successivamente a rientrare nei valori di riferimento, pur mantenendosi generalmente nella fascia alta della norma dopo i 5 anni.
Può inoltre essere presente una maturazione ossea anticipata, più evidente nei primi anni di vita. La circonferenza cranica tende invece a rimanere elevata nel corso della vita, frequentemente oltre il 97° percentile.
Nel periodo neonatale possono verificarsi difficoltà di alimentazione, legate anche a problemi di suzione, ipotonia e reflusso gastroesofageo.
Disturbi del neurosviluppo e aspetti comportamentali
Le persone con sindrome di Sotos possono presentare una disabilità intellettiva di grado variabile, da lieve a grave, associata a un’ampia gamma di manifestazioni comportamentali.
Tra quelle descritte rientrano:
- deficit di attenzione e iperattività;
- fobie;
- aggressività;
- impulsività;
- irritabilità;
- disturbi ossessivo-compulsivi;
- ritardo dello sviluppo.
È inoltre frequente la presenza di caratteristiche riconducibili al disturbo dello spettro autistico, con difficoltà nell’interazione e nella comunicazione sociale, interessi ristretti e comportamenti compulsivi.
Secondo i dati riportati nel testo, è stata osservata una differenza tra i pazienti portatori di una microdelezione che coinvolge NSD1 e quelli con una variante intragenica del gene. Nei primi il ritardo psicomotorio può risultare mediamente più marcato.
Epilessia e alterazioni neurologiche
Le crisi epilettiche e le anomalie dell’elettroencefalogramma sono manifestazioni descritte nella sindrome di Sotos.
Tra le crisi riportate con maggiore frequenza vi sono quelle tonico-cloniche, mentre sono state descritte anche crisi temporali.
La risonanza magnetica dell’encefalo può evidenziare dilatazione dei ventricoli cerebrali e/o anomalie del corpo calloso. Secondo il testo di riferimento, queste caratteristiche non presentano tuttavia una correlazione specifica con il livello di sviluppo intellettivo.
Altre manifestazioni della sindrome di Sotos
La sindrome può coinvolgere anche altri organi e apparati. Tra le manifestazioni descritte troviamo:
- ipotonia;
- difficoltà di alimentazione nel periodo neonatale;
- età ossea avanzata;
- scoliosi;
- prognazia;
- eruzione dentale precoce;
- mani e piedi grandi.
Durante il periodo neonatale può inoltre essere presente ipoglicemia.
Infezioni e problemi dell’udito
Le infezioni, soprattutto delle vie respiratorie, sono comuni durante la prima infanzia. Sono stati descritti episodi ricorrenti di otite media. La sordità di conduzione risulta invece meno frequente.
Disturbi della vista
Le anomalie oculari e della funzionalità visiva sono relativamente frequenti. Tra quelle descritte figurano soprattutto strabismo e difetti refrattivi, tra cui miopia e ipermetropia.
Cardiopatie e anomalie genitourinarie
Le cardiopatie congenite sono state descritte in una quota di pazienti. Tra le forme riportate rientrano:
- difetto interatriale (DIA);
- difetto interventricolare (DIV);
- pervietà del dotto arterioso.
Sono state inoltre descritte anomalie genitourinarie, mentre le problematiche urologiche vengono valutate soprattutto in presenza di infezioni urinarie ricorrenti.
Sindrome di Sotos e rischio tumorale
La possibile associazione tra sindrome di Sotos e predisposizione tumorale è stata oggetto di discussione.
Nel testo di riferimento il possibile incremento del rischio viene descritto come basso, intorno al 2%. Tra le neoplasie riportate figurano il teratoma sacrococcigeo, il ganglioneuroma, il neuroblastoma, la leucemia linfoblastica acuta e il carcinoma polmonare a piccole cellule.
Secondo il contenuto fornito, non è indicato uno screening oncologico periodico specifico in considerazione della bassa percentuale di rischio.
Sindrome di Sotos: cause e base genetica
La sindrome di Sotos è associata ad alterazioni del gene NSD1, localizzato sul cromosoma 5q35. Le alterazioni possono consistere in varianti del gene o delezioni.
NSD1 codifica una proteina coinvolta nella regolazione dell’attività di diversi geni che partecipano ai processi di crescita e sviluppo dell’organismo.
Circa il 90% delle alterazioni di NSD1 descritte nel testo è di tipo de novo, cioè insorge per la prima volta nella persona interessata. I casi familiari sono quindi rari.
Sindrome di Sotos e trasmissione autosomica dominante
La sindrome presenta una modalità di trasmissione autosomica dominante. Quando una persona affetta è portatrice della variante responsabile, il rischio di trasmetterla a ciascuna gravidanza è pari al 50%, indipendentemente dal sesso del nascituro.
La manifestazione clinica può tuttavia essere molto variabile e non è possibile prevedere con certezza la gravità del quadro sulla base della sola presenza della variante.
Diagnosi genetica della sindrome di Sotos
La diagnosi viene formulata sulla base della valutazione clinica e può essere confermata attraverso analisi genetiche mirate al gene NSD1. Il percorso diagnostico può essere accompagnato da una consulenza genetica, utile per valutare l’indicazione al test e interpretare correttamente il risultato dell’analisi genetica.
Le tecniche di genetica molecolare oggi disponibili includono approcci basati su NGS e WES, a seconda del sospetto diagnostico e del percorso clinico.
Nelle famiglie in cui la variante è stata identificata, sono inoltre tecnicamente possibili la diagnosi prenatale mediante villocentesi o amniocentesi e la diagnosi genetica preimpianto (PGT-M).
Suggerimento link interno: qui inserirei un link alla pagina iBGenetica dedicata ai test genetici, alla diagnosi prenatale e/o alla PGT-M, se presenti sul sito.
Follow-up e trattamento della sindrome di Sotos
Il trattamento della sindrome di Sotos è principalmente sintomatico e multidisciplinare.
Durante l’età pediatrica il percorso di follow-up può comprendere diverse valutazioni specialistiche, in relazione alle caratteristiche e alle necessità della singola persona.
Tra le principali:
- visita endocrinologica, per il monitoraggio dell’accrescimento, dell’età ossea e della pubertà;
- valutazione neuropsichiatrica infantile, dello sviluppo psicointellettivo e comportamentale, oltre alla valutazione neurologica ed eventualmente all’EEG;
- valutazione otorinolaringoiatrica, soprattutto in presenza di infezioni ricorrenti delle alte vie respiratorie;
- visita oculistica;
- visita odontoiatrica;
- valutazione ortopedica;
- visita cardiologica con ecocardiogramma;
- valutazione urologica, in presenza di infezioni urinarie ricorrenti.
Un follow-up pediatrico e neuropsichiatrico durante i primi anni di vita consente di individuare precocemente eventuali complicanze e impostare gli interventi più appropriati.
Particolare importanza riveste inoltre un programma riabilitativo personalizzato, orientato a sostenere lo sviluppo psicomotorio e a intervenire, quando necessario, sulle funzioni motorie, sul linguaggio e sugli aspetti emotivi, comportamentali e psicologici.
Associazioni per la sindrome di Sotos
Per informazioni e supporto alle famiglie è possibile fare riferimento ad associazioni dedicate alle malattie rare, tra cui:
Assi Gulliver – Associazione Sindrome di Sotos Italia APS
Bibliografia sulla sindrome di Sotos
La bibliografia che hai inserito è già utile e la manterrei in fondo all’articolo, con una formattazione uniforme. In particolare:
- Tatton-Brown K., Rahman N. (2006). Sotos syndrome. European Journal of Human Genetics, 15(3), 264–271.
- Baujat G., Cormier-Daire V. (2007). Sotos syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases, 2, 36.
- Ocansey S., Cole T. R. P., Rahman N., Tatton-Brown K. (2004). Sotos Syndrome. In GeneReviews®.
- Kurotaki N. et al. (2002). Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nature Genetics, 30(3), 365–366.
- Tatton-Brown K. et al. (2005). Genotype-phenotype associations in Sotos syndrome. American Journal of Human Genetics, 77(2), 193–204.
- Lane C., Milne E., Freeth M. (2016). Cognition and Behaviour in Sotos Syndrome: A Systematic Review. PLOS ONE, 11(2), e0149189.
- Scupilliti S., Selicorni A. (2024). La sindrome di Sotos. Medico e Bambino, 43(2), 113–115.
