Le malattie renali genetiche costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie determinate da varianti patogenetiche in geni coinvolti nello sviluppo embrionale del rene, nella struttura dei glomeruli e dei tubuli o nei meccanismi di regolazione cellulare.
Possono manifestarsi in epoca prenatale, pediatrica o adulta e rappresentano una causa rilevante di malattia renale cronica (MRC) e di insufficienza renale terminale (IRT).
L’introduzione delle tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) ha profondamente modificato l’approccio diagnostico, consentendo un’identificazione sempre più precisa dell’eziologia molecolare e migliorando la stratificazione prognostica e la consulenza genetica.
Classificazione delle malattie renali genetiche
Le malattie renali genetiche possono essere classificate in base al compartimento anatomico prevalentemente coinvolto.
Si distinguono:
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forme glomerulari, come la sindrome di Alport o le nefropatie da mutazioni dei geni del podocita;
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forme tubulo-interstiziali, tra cui la nefropatia tubulo-interstiziale autosomica dominante;
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forme cistiche, quali il rene policistico autosomico dominante e recessivo e la nefronoftisi;
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anomalie congenite del rene e delle vie urinarie (CAKUT), che derivano da alterazioni dei processi di nefrogenesi.
Dal punto di vista genetico vi è una grande eterogeneità, comprendendo tutte le modalità di trasmissione: autosomiche dominanti, autosomiche recessive, legate al cromosoma X, mitocondriali e sindromiche complesse.
L’identificazione della causa genetica e la distinzione del modello di ereditarietà sono fondamentali per la valutazione del rischio riproduttivo e per la gestione familiare.
Epidemiologia delle malattie renali genetiche
Le forme genetiche di malattia renale sono responsabili di circa il 10–15% dei casi di MRC nell’adulto e fino al 20–30% dei casi pediatrici.
Tra tutte, la malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD) rappresenta la nefropatia ereditaria più frequente, con una prevalenza stimata tra 1:400 e 1:1000 individui.
La malattia del rene policistico autosomica recessiva (ARPKD) è più rara, con un’incidenza di circa 1:20.000–40.000 nati vivi, ma si manifesta generalmente con maggiore severità in età neonatale o infantile.
Cause genetiche delle malattie renali ereditarie
Le malattie renali genetiche derivano da mutazioni in geni che codificano per proteine strutturali della membrana basale glomerulare, proteine del podocita, trasportatori tubulari o proteine coinvolte nella funzione delle ciglia primarie.
Molte patologie cistiche, incluso il rene policistico, appartengono al gruppo delle ciliopatie, condizioni in cui la disfunzione delle cilia tubulari altera i segnali intracellulari che regolano proliferazione, differenziazione e polarità cellulare.
Nell’ADPKD, le alterazioni genetiche interessano principalmente:
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PKD1 (16p13.3) – circa 80% dei casi
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PKD2 (4q22.1) – circa 15% dei casi
Questi geni codificano rispettivamente per policistina-1 e policistina-2.
Nel restante ~7% dei pazienti non viene identificata una mutazione oppure sono presenti mutazioni in altri geni recentemente descritti, tra cui GANAB, DNAJB11 e ALG9, coinvolti nella maturazione e nel traffico delle policistine.
Nella forma recessiva (ARPKD) la mutazione coinvolge il gene PKHD1, responsabile della produzione di fibrocistina. Sono state inoltre identificate mutazioni nel gene DZIP1L, associato alla funzione delle cilia primarie.
La perdita di funzione di queste proteine determina alterazioni dei meccanismi di meccanosensibilità e della regolazione del calcio intracellulare, favorendo la formazione e l’espansione progressiva delle cisti renali.
Malattia del rene policistico autosomico dominante (ADPKD)
L’ADPKD è una patologia sistemica caratterizzata dalla progressiva formazione di cisti renali bilaterali, con aumento del volume renale e progressiva riduzione della funzione renale.
La malattia può rimanere asintomatica per molti anni.
Il primo segno clinico è spesso l’ipertensione arteriosa, che può comparire anche in giovane età.
Con il progredire della malattia possono comparire:
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dolore lombare cronico o episodico
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ematuria
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infezioni delle cisti
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nefrolitiasi
Nel tempo, l’espansione cistica può portare alla riduzione del filtrato glomerulare fino alla insufficienza renale terminale, generalmente intorno alla sesta decade di vita.
La malattia può coinvolgere anche altri organi. Tra le manifestazioni extrarenali più comuni troviamo:
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cisti epatiche
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anomalie cardiovascolari
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aneurismi intracranici
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bronchiectasie
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cisti pancreatiche
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diverticolosi
Diagnosi genetica del rene policistico e delle malattie renali ereditarie
La diagnosi di rene policistico si basa principalmente sull’imaging.
L’ecografia renale rappresenta l’esame di prima linea e consente di identificare la presenza di cisti renali bilaterali compatibili con la malattia.
Nei casi in cui sia necessaria una valutazione prognostica più accurata, la risonanza magnetica consente di misurare il volume renale totale, parametro fondamentale per stimare la progressione della malattia.
La conferma molecolare tramite analisi genetica permette una gestione più precisa del paziente, una pianificazione riproduttiva consapevole e l’identificazione dei familiari a rischio.
La trasmissione della malattia è autosomica dominante, quindi ogni figlio di un paziente affetto ha il 50% di probabilità di ereditare la mutazione.
Trattamento delle malattie renali genetiche
Attualmente non esiste una terapia risolutiva, ma diverse strategie permettono di rallentare la progressione della malattia.
Il controllo della pressione arteriosa rappresenta il cardine della nefroprotezione.
È inoltre raccomandata:
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riduzione dell’apporto di sodio
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stile di vita sano
L’introduzione degli antagonisti selettivi del recettore V2 della vasopressina ha rappresentato un importante progresso terapeutico, permettendo di ridurre la crescita del volume renale e rallentare il declino del filtrato glomerulare.
Nelle fasi avanzate della malattia può essere necessario ricorrere a:
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dialisi
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trapianto renale
Il trapianto renale offre generalmente una prognosi eccellente e la malattia non recidiva nell’organo trapiantato.
Follow-up e gestione clinica delle malattie renali genetiche
Il follow-up clinico deve essere regolare e personalizzato in base al rischio individuale di progressione.
Comprende:
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monitoraggio della funzione renale
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controllo della pressione arteriosa
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valutazione della proteinuria
Nei pazienti con familiarità per aneurismi intracranici può essere indicato uno screening neuroradiologico.
La gestione ottimale richiede un approccio multidisciplinare, che coinvolga nefrologo, genetista e altri specialisti.
Se desideri approfondire il rischio genetico, ricevere una diagnosi molecolare o valutare la trasmissione familiare della malattia, puoi richiedere una consulenza specialistica.
Associazioni e gruppi di supporto per pazienti
Associazioni in Italia
- AIRP – Associazione Italiana Rene Policistico ETS https://www.renepolicistico.it/
- Associazione Malati di Reni https://www.malatidireni.it/
- Fondazione Italiana del Rene ETS https://www.fondazioneitalianadelrene.org/
Bibliografia
- KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for the Evaluation, Management, and Treatment of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Kidney International, 2025.
- https://www.orpha.net/it/disease/detail/730
- https://www.orpha.net/it/disease/detail/731
- Devuyst O, Knoers NVAM, Remuzzi G, Schaefer F. Rare inherited kidney diseases: challenges, opportunities, and perspectives. Lancet. 2014;383:1844-1859.
- Harris PC, Torres VE. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Dominant. 2002 Jan 10 [Updated 2022 Sep 29]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1246/
- Burgmaier K, Gimpel C, Schaefer F, et al. Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease – PKHD1. 2001 Jul 19 [Updated 2024 Apr 4]. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1326/
