Tumore gastrico diffuso ereditario: aspetti genetici

Il Cancro Gastrico Diffuso Ereditario (HDGC dall’inglese Hereditary Diffuse Gastric Cancer) è una rara condizione oncogenetica associata a un maggior rischio di tumore allo stomaco e alla mammella.

La maggior parte dei tumori gastrici sono sporadici ma è stato stimato che l’1-3% di tali neoplasie insorgano all’interno di sindromi ereditarie di predisposizione al cancro.

Queste sindromi includono la sindrome di Li-Fraumeni (gene TP53), la sindrome di Lynch (geni MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2), la sindrome di Peutz-Jeghers (gene STK11), il cancro ereditario della mammella e dell’ovaio (geni BRCA1 e BRCA2), la poliposi adenomatosa associata a MYH o MAP (gene MUTYH), la poliposi adenomatosa familiare o FAP (gene APC), la poliposi gastrointestinale giovanile (geni BMPR1A and SMAD4) e la sindrome di Cowden (gene PTEN).

Secondo le linee guida “Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers” (J Med Genet 2015) per sospettare una HDGC deve essere presente uno dei seguenti criteri considerando nella familiarità sia parenti di primo che di secondo grado:

due casi di carcinoma gastrico, di cui uno di tipo diffuso (con conferma istologica);
un caso di carcinoma gastrico di tipo diffuso <40 anni;
storia personale o familiare di carcinoma gastrico diffuso e carcinoma lobulare della mammella, un caso diagnosticato < 50 anni.

Famiglie in cui è possibile considerare l’esecuzione del test genetico*:

carcinoma lobulare della mammella bilaterale o storia familiare di due o più casi di carcinoma lobulare della mammella <50 anni;
storia personale o familiare di labio/palatoschisi in paziente con carcinoma gastrico diffuso;
presenza di “signet ring cells” in situ o diffusione pagetoide di signet rings cells.

Come si manifesta il tumore gastrico diffuso ereditario

Il cancro gastrico origina generalmente dalla mucosa ed è caratterizzato dalla presenza di cellule definite “ad anello con castone”, per via dell’aspetto che hanno quando vengono studiate al microscopio. La forma di neoplasia mammaria è invece ad interessamento lobulare.

Il Cancro Gastrico Diffuso: aspetti genetici

E’ possibile ricercare le mutazioni germinali del gene CDH1 attraverso un test genetico (su sangue o su tessuto tumorale) che viene effettuato dopo un’adeguata consulenza oncogenetica. Identificare tali mutazioni è di fondamentale importanza, perché permette di mettere in atto misure preventive volte a diminuire il rischio di insorgenza neoplastica.

Ad oggi sono state descritte oltre 155 differenti varianti germinali di CDH1, delle quali la maggior parte sono varianti patogenetiche e un certo numero sono varianti di incerto significato (VUS).

La maggior parte delle varianti patogenetiche sono troncanti e, quindi, portano a una proteina non funzionale. In circa il 5% dei casi è stata evidenziata la presenza di delezioni.

CDH1 è un gene oncosoppressore e quindi un secondo “hit” somatico è richiesto per l’inizio della formazione del tumore. Ci sono diversi meccanismi molecolari con cui il secondo allele di CDH1 viene inattivato e comprendono metilazione, mutazione somatica e perdita di eterozigosi.

La segregazione è di tipo autosomico dominante con rischio di trasmissione ai figli del 50%.

Il test genetico su soggetti non affetti con età inferiore ai 18 anni può essere considerato caso per caso, in quanto sono stati riportati rari casi di cancro gastrico diffuso prima dell’età di 18 anni, ma il rischio cumulativo per questa malattia prima dei 20 anni è basso.

Il rischio di sviluppare neoplasie nei soggetti con variante nel gene CDH1

I dati di penetranza per i portatori di mutazione CDH1 sono stati calcolati sulla base di studi sugli individui che presentavano Cancro Gastrico Diffuso o Tumore Lobulare della Mammella appartenenti a famiglie con varianti patogenetiche del gene CDH1. Il rischio cumulativo di Cancro Gastrico Diffuso prima degli 80 anni per i portatori di varianti patogenetiche di CDH1 è stimato in circa il 70% per gli uomini e circa il 56% per le donne. Inoltre, il rischio cumulativo di Tumore Lobulare della Mammella prima degli 80 anni per le donne con una variante patogenetica in CDH1 è stimato essere del 42%.

Non ci sono attualmente prove che il rischio di altri tipi di cancro negli individui con una variante patogenetica in CDH1 sia significativamente aumentato.

Il Cancro Gastrico Diffuso: gestione del follow up

Sono state pubblicate su The Lancet Oncology nel 2020 le linee guida cliniche aggiornate per il Cancro Gastrico Diffuso Ereditario (Hereditary Diffuse Gastric Cancer, HDGC), a cura dell’International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC). Queste Linee Guida, così come quelle redatte in Italia dall’AIOM, oltre a confermare i criteri di accesso al test genetico prima riportate hanno indicato che nei soggetti con varianti patogenetiche germinali del gene CDH1 caratterizzate da una comprovata patogenicità risulta indicata la gastrectomia profilattica, una procedura che previene la malattia e consiste nell’asportazione totale dello stomaco. Nei soggetti con meno di 20 anni, si consiglia di eseguire regolarmente l’endoscopia, normalmente con frequenza annuale, praticando un minimo di 30 biopsie.

Per quanto riguarda il cancro al seno lobulare, non ci sono sufficienti dati per raccomandare una sorveglianza in pazienti con varianti patogenetiche in CDH1. In questi soggetti si consiglia la risonanza magnetica annuale, a cui può essere aggiunta la mammografia, a partire dai 30 anni di età.

La gestione di persone con una variante CDH1 di significato incerto (VUS) e quelli in cui non è stata identificata una variante patogenetica familiare è complessa. E’ comunque consigliabile, in questi soggetti, eseguire un’intensa sorveglianza endoscopica.

Per ulteriori approfondimenti puoi contattare i genetisti di Bgenetica o, qualora dovessi rientrare in una delle condizioni prima illustrate, valutare la possibilità di eseguire una consulenza genetica.

Se hai dei quesiti i Genetisti di Bgenetica sono pronti a risponderti inviando il tuo quesito a info@bgenetica.it