A cura di Cristina Gorgone – Medico Genetista
La “demenze” rappresentano un’importante emergenza sociosanitaria: sono infatti la quarta causa di morte nei pazienti over 65 anni e sono responsabili di circa il 50% dei casi di disabilità nel paziente anziano.
Il rischio di sviluppare la patologia è pari a 1:8 nei pazienti over 65 anni e 1:2,5 nei pazienti over 85 anni.
Con il maggiore invecchiamento della popolazione, i casi diagnostici sono notevolmente incrementati negli ultimi anni e nel 2050 le persone con demenza triplicheranno, con un incremento di oltre il 70% rispetto al 2010.
Il termine demenza comprende diverse entità nosologiche distinte, caratterizzate principalmente da disturbi del comportamento e disturbi cognitivi.
La classificazione classica prevede la distinzione in due principali categorie: le forme primitive e le forme secondarie.
Le forme primitive, o degenerative, vengono a loro volta distinte in forme a predominanza corticale, di cui l’esempio principale è la malattia di Alzheimer, e forme a prevalenza sotto-corticale, come la demenza a corpi di Lewy.
Le forme secondarie comprendono: le demenze vascolari, le forme su base endocrino-metabolica, le forme su base infettiva, le forme su base tossica, le demenze carenziali, le demenze meccaniche e altre forme.
Il ruolo della genetica nella diagnosi delle demenze
L’avanzare delle conoscenze in ambito genetico ha permesso di introdurre una nuova classificazione per le demenze, non basata sulle caratteristiche cliniche o neuropatologiche, bensì sul meccanismo molecolare e cellulare che le va a determinare.
Nello specifico la genetica contribuisce sia alle forme ereditarie di demenza, quindi le forme rare trasmesse con meccanismo mendeliano, sia al rischio poligenico delle forme sporadiche, multifattoriali.
Tramite gli studi di Genome Wide Association è stato possibile identificare un numero sempre maggiore di geni coinvolti nel rischio di insorgenza di patologia che agiscono o con un meccanismo di gene-malattia, quindi con modalità mendeliana, o con un meccanismo poligenico, quindi con modalità multifattoriale
Il ruolo del gene APOE
Tra i geni implicati nel rischio di insorgenza di “demenza” un ruolo sempre più importante è svolto dal gene APO-E.
APOE è una proteina di trasporto dei lipidi, prodotta principalmente dal fegato e dal Sistema Nervoso Centrale, in particolare da astrociti e microglia. La sua funzione principale è trasportare il colesterolo e altri lipidi ai neuroni, necessario per le membrane sinaptiche e la plasticità neuronale.
Il gene APOE è localizzato nel cromosoma 19 e presenta tre alleli principali:
- Ε2 (8% frequenza nella popolazione caucasica) protettivo sul rischio di malattia di Alzheimer
- E3 (78% frequenza nella popolazione caucasica) con ruolo neutro
- E4 (14% frequenza nella popolazione caucasica) aumenta il rischio e anticipa l’età d’esordio per la malattia di Alzheimer
L’allele E4 dell’APOE contribuisce alla malattia di Alzheimer con differenti meccanismi patogenetici, quali:
- Alterando il metabolismo della βamiloide, riducendo la clearance dell’amiloide e favorendo l’aggregazione, determinando l’accumulo di placche amiloidi;
- Aumentando la fosforilazione della proteina tau e quindi favorendo la formazione di grovigli neurofibrillari;
- Determinando meccanismi infiammatori a livello di microglia e astrociti, causando un danno neuronale cronico;
- Causando una disfunzione nel trasporto del colesterolo con conseguenti alterazioni lipidiche e quindi perdita della plasticità neuronale.
Il genotipo ApoE4 in eterozigosi aumenta di 4 volte il rischio di insorgenza di malattia di Alzheimer, in omozigosi di 10 volte il rischio di patologia. Inoltre, l’allele E4 influenza l’età di insorgenza di malattia di Alzheimer anticipando l’esordio di 10-15 anni rispetto ai non portatori.
È bene sottolineare che la presenza dell’allele apoE non è necessaria né sufficiente per la malattia, però avere questa informazione circa il genotipo del paziente diventa importante in quanto influenza la risposta ai farmaci anti-amiloide (es. lecanemab, donanemab).
Nuove prospettive di cura farmacologica
Il lecanemab è un anticorpo monoclonale approvato per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase iniziale, che agisce riducendo le placche di proteina beta-amiloide nel cervello. Il farmaco ha dimostrato di rallentare il declino cognitivo, sebbene i suoi benefici siano associati a rischi come emorragie e tumefazioni cerebrali che richiedono attento monitoraggio.
L’approvazione in Europa è recente, a seguito di una revisione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA). Ha ottenuto l’approvazione completa dalla FDA negli Stati Uniti a giugno 2023 e successivamente l’autorizzazione all’immissione in commercio in Europa nell’aprile 2025.
Il farmaco non può essere somministrato a pazienti omozigoti per allele ApoE4.
Il donanemab agisce contro un epitopo all’N-terminale di uno specifico amiloide beta, il Piroglutammato A-beta: il razionale è che per eliminare il carico di amiloide è necessario colpire la placca già depositata. Inoltre, riduce rapidamente anche i livelli di proteina Tau.
È stato dimostrato un 36% di probabilità di non far progredire una MCI (Mild Cognitive Impairment) in Malattia di Alzheimer.
Il farmaco è autorizzato dall’EMA per:
- Malattia di Alzheimer in fase iniziale o MCI
- Patologia amiloide confermata
- Eterozigosi o non portatori dell’ApoE4
APOE è inoltre noto come fattore di rischio per le forme multifattoriali della demenza a corpi di Lewy, determinando un incremento nella deposizione di amiloide e sinucleina, causando quindi un incremento di rischio per demenza a corpi di Lewy e un peggior declino cognitivo.
Il test genetico per APO-E non assume oggi un ruolo diagnostico, ma fornisce comunque informazioni molto importanti per la valutazione del rischio di insorgenza di patologia.
Infatti, nelle prime fasi di patologia solo il 20-50% dei pazienti ha una diagnosi corretta di demenza e ciò comporta un ritardo nella presa in carico del paziente e di conseguenza nella gestione della patologia, che ha un decorso ingravescente, con un impatto molto importante sulla qualità di vita non solo del paziente ma anche dei familiari.
Per le conoscenze attuali, la valutazione del rischio permette quindi non solo una corretta valutazione del paziente fin dalle prime fasi di malattia, ma anche la possibilità di accedere a forme di immunoterapia, con efficacia dimostrata nel rallentamento del decorso della condizione clinica, influenzando in maniera importante la storia naturale della patologia.
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