A cura di Sebastiano Bianca – Medico Genetista
La Sindrome di Lynch è una condizione genetica responsabile dell’aumento del rischio di numerose neoplasie con insorgenza, generalmente, giovanile. Le principali tipologie di tumori associati alla Sindrome di Lynch sono il tumore del colon-retto, dell’endometrio e più raramente, gastrico, mammario, ovarico, piccolo intestino, pancreas, prostata, tratto urinario (uretra, pelvi renale, vescica), renale, epatico e tratto biliare. Il rischio di insorgenza dei diversi tipi di tumori varia in relazione all’età con un rischio di neoplasie giovanile superiore per i soggetti con Lynch rispetto alla stessa neoplasia nella forma sporadica.
In Italia si stima che oltre 215.000 persone siano portatrici della sindrome, con una prevalenza di 1 caso ogni 279 individui.
Tumori ginecologici e Sindrome di Lynch
I dati della letteratura relativi alle problematiche della fertilità nelle donne con sindrome di Lynch sono ad oggi molto limitati. L’aumento delle diagnosi e delle conoscenze registratisi negli ultimi anni stanno ponendo sempre più l’attenzione anche agli aspetti riproduttivi legati a questa condizione.
I tumori ginecologici rappresentano spesso il primo tumore che porta alla diagnosi di sindrome di Lynch nelle donne e hanno generalmente una buona prognosi. Il rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio è molto alto ed è uguale o supera il rischio di tumore del colon-retto tra le donne con sindrome di Lynch. L’incidenza cumulativa di tumore dell’endometrio per la presenza di varianti patogenetiche in MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 è rispettivamente in media di circa il 43%, 57%, 46% e 26% all’età di 75 anni. Generalmente le donne affette da sindrome di Lynch sono più giovani delle donne non affette: infatti, l’età media alla diagnosi di tumore dell’endometrio nelle donne con sindrome di Lynch è di 10 anni in meno rispetto alla popolazione generale affetta da tumore dell’endometrio.
Il tumore dell’ovaio è considerato il terzo tumore più comune tra le donne con sindrome di Lynch. Il rischio di sviluppare un tumore dell’ovaio nelle donne con varianti patogenetiche in geni correlati alla Sindrome di Lynch risulta essere sino a circa 8-10%, superiore a quello della popolazione generale che si attesa intorno a 1,4%. L’età media delle pazienti con sindrome di Lynch che sviluppano un tumore ovarico è compresa tra 40 e 47 anni, un’età inferiore a quella della popolazione generale affetta, ma superiore a quella delle portatrici di mutazione BRCA1 che sviluppano neoplasia ovarica.
Fertilità e Sindrome di Lynch
Negli ultimi anni, si è posta sempre più attenzione alle problematiche legate alla fertilità nelle donne con Sindrome di Lynch. In Italia non esistono linee guida specifiche infatti le Linee Guida AIOM 2019 sulla preservazione della fertilità nelle pazienti oncologiche non prevedono percorsi specifici per la Sindrome di Lynch, mentre secondo le linee guida internazionali del National Comprehensive Cancer Network, l’isterectomia e la salpingo ovariectomia bilaterale sono opzioni da considerare nelle donne con sindrome di Lynch che non hanno desiderio di prole, al fine di ridurre il rischio sia di tumore dell’endometrio che di tumore ovarico.
La tempistica dell’intervento chirurgico per la riduzione del rischio può essere personalizzata in base alla storia familiare e alle comorbilità. Sebbene le proteine di riparazione dei mismatch siano essenziali nella replicazione del DNA, non vi sono evidenze scientifiche conclusive che suggeriscano che la sindrome di Lynch influisca direttamente sulla fertilità.
Di contro è noto che i meccanismi molecolari che causano la neoplasia dell’endometrio nelle pazienti con sindrome di Lynch differiscono da quelli che si verificano nei casi sporadici. Ciò rende spesso più complesse le scelte di preservazione della fertilità nelle donne con Sindrome di Lynch.
Secondo studi recenti la prevenzione dei tumori ginecologici nelle donne con Sindrome di Lynch e quindi le rispettive ricadute di preservazione della fertilità dovrebbero essere differenti in relazione al gene coinvolto. L’isterectomia e la salpingo ovariectomia bilaterale risulterebbe raccomandata a 40 anni per le donne portatrici di varianti in MSH2; per le portatrici di varianti in MLH1 e MSH6 andrebbe raccomandato un approccio chirurgico in 2 fasi (isterectomia a 40 anni e ovariectomia ritardata a 50 anni) per evitare una menopausa precoce, mentre per le donne con varianti in PMS2, si suggerisce intervento di isterectomia e salpingo ovariectomia bilaterale ritardato fino all’età di 50 anni.
Il ruolo della consulenza oncogenetica
La consulenza oncogenetica diventa essenziale nel valutare i rischi connessi alla presenza di una specifica variante causativa di Sindrome di Lynch sia per le donne che hanno già avuto una neoplasia sia per le portatrici sane di varianti causative.
Le possibili scelte di preservazione della fertilità vanno discusse con la donna tenendo conto dell’età e della storia riproduttiva. L’approccio deve essere multidisciplinare e implica un percorso organizzativo che ad oggi risulta purtroppo carente di linee guida specifiche.
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